Hội Leopoldina được thành lập ngày 1.1.1652 ở thành phố Schweinfurt dưới tên tiếng Latin Academia Naturae Curiosorum[3] Bốn thành viên sáng lập là những thầy thuốc Johann Laurentius Bausch - chủ tịch đầu tiên của hội - Johann Michael Fehr, Georg Balthasar Metzger, và Georg Balthasar Wohlfarth.

Năm 1670 Hội bắt đầu xuất bản tờ Ephemeriden, tờ báo Y học và Khoa học đầu tiên của thế giới.

Năm 1677, Leopold I, hoàng đế của đế quốc La Mã Thần thánh, công nhận hội và năm 1687, ông cho hội tên đầy ý nghĩa là Leopoldina.[1], p. 7–8; [4]

Ban đầu, Hội làm việc bằng cách gửi thư và không có trụ sở cố định, trụ sở đặt ở nơi mà ông chủ tịch làm việc. Đến năm 1878 mới có trụ sở cố định ở Halle (Saale) và tới năm 1924 mới tổ chức họp thường xuyên.[1], pp. 8–9

Khi Adolf Hitler lên làm thủ tướng Đức năm 1933, Hội Leopoldina bắt đầu khai trừ những hội viên gốc Do Thái. Albert Einstein là một trong những nạn nhân đầu tiên và cho đến năm 1938 đã có trên 70 hội viên bị khai trừ, trong đó 8 người đã bị Đức Quốc xã giết[5]:

• Otto Blumenthal (1876-1944), nhà toán học,
• Max Flesch (1852-1943), nhà giải phẫu học
• Hans Leopold Meyer (1871-1942), nhà hóa học
• Georg Pick (1859-1942), nhà toán học
• Przibram Hans Leo (1874-1944), nhà động vật học
• Peter Rona (1871-1945), nhà hóa sinh
• tarkstein Emil (1884-1942), nhà dược lý học
• Arthur von Weinberg (1860-1943), nhà hóa học

Khi Chiến tranh thế giới thứ hai kết thúc, thì thành phố Halle (Saale) trong đó có tòa nhà trụ sở của Viện thuộc về Đông Đức và chính phủ cộng sản đã liên tục tìm cách quốc hữu hóa viện này. Tuy nhiên viện Leopoldina đã thành công trong việc chống lại những mưu toan của chính phủ, và tiếp tục tự coi mình là một viện phục vụ cho toàn nước Đức. Năm 1991, sau khi tái thống nhất Đức, viện Leopoldina được công nhận cương vị là một tổ chức phi lợi nhuận. Hiện nay viện được chính phủ Cộng hòa liên bang Đức và chính phủ của bang Sachsen-Anhalt cùng tài trợ.[1], pp. 10–14

Tháng 11 năm 2007, Bộ trưởng bộ Khoa học Đức Annette Schavan loan báo việc đặt tên viện Leopoldina lại thành "Viện hàn lâm Khoa học Đức" (Deutsche Akademie der Wissenschaften), và tuyên bố rằng "do uy tín quốc tế của mình, viện Leopoldina đã được tiên định đại diện cho nước Đức trong nhóm những viện hàn lâm quốc tế". Là Viện hàn lâm Khoa học Đức, nên viện có những quyền và trách nhiệm tương ứng chẳng hạn như của Hội hoàng gia Luân Đôn của Anh và Viện hàn lâm Khoa học quốc gia Hoa Kỳ.

Theo quyết định của Hội nghị Khoa học chung giữa Liên bang và các bang Đức trong mùa xuân năm 2008[6], viện này trở thành Viện hàn lâm Khoa học quốc gia Đức từ ngày 14.7.2008.